Jean-Pierre et Luc Dardenne lui offrent son premier rôle dans L’Enfant, Palme d’or 2005. Déborah François revient à Cannes en 2006 avec La Tourneuse de pages (Denis Dercourt, Un Certain Regard). En 2009, elle reçoit le César du meilleur espoir féminin dans Le Premier jour du reste de ta vie de Rémi Bezançon. Elle s’internationalise avec London Nights (Alexis Dos Santos, festivals de Sundance, Rotterdam et Berlin) et donne la réplique aussi bien en anglais à John Cusack et Emile Hirsch (Never Grow Old) qu’en espagnol face à Mario Casas (El Practicante). Elle passe également du drame à la comédie en travaillant notamment aux côtés de cinéastes tels qu’Emmanuelle Bercot, Nicole Garcia, Claude Lelouch, Daniele Thompson ou Dominik Moll.